Wenn Zellen aus dem Takt kommen

Der amerikanische Gesundheitsminister Robert F. Kennedy jr. sagte in einer Rede zu seiner Kampagne »Make America Healthy Again« kürzlich: »Ich beobachte heute Kinder, während ich durch die Flughäfen gehe … und ich sehe dort Kinder, die einfach überlastet sind mit mitochondrialen Herausforderungen, Entzündungen – man sieht es an ihren Gesichtern, ihren Bewegungen und ihrem Mangel an sozialen Kontakten.«

»Ich würde gerne ›mitochondriale Herausforderungen‹ erkennen, indem ich die Menschen nur anschaue «, schreibt Christian Frezza in einem Repost des Ausschnitts der Rede auf der Social Media Plattform Bluesky. Schließlich weiß der Forscher nur zu gut, wie schwierig es ist, mitochondriale Fehlfunktionen als Ursachen von Erkrankungen zu identifizieren. 

Der Forschungsgruppenleiter am CECAD Exzellenzcluster für Alternsforschung probiert seit vielen Jahren, den Zellstoffwechsel bei Krebs und in Alterungsprozessen zu entschlüsseln. 2022 wechselte der italienische Biochemiker als Alexander von Humboldt-Professor von der Universität Cambridge an die Universität zu Köln. Er erforscht außerdem, wie Veränderungen im Stoffwechsel – insbesondere in den Mitochondrien – das Schicksal von Zellen beeinflussen.

Was genau sind nun diese mitochondrialen Herausforderungen?

Mitochondrien, so lernt man bereits in der Schule, sind die »Kraftwerke unserer Zellen«. Heute ist aber bekannt, dass die kleinen länglichen Gebilde, die von zwei Membranen umgeben sind, weitaus mehr Funktionen haben als die reine Energiegewinnung. Die glatte äußere Hülle und die stark gefaltete innere Membran sind Schauplatz für viele chemische Reaktionen in unseren Körperzellen. Sie sind die Schaltzentralen, die steuern, wie Zellen wachsen, altern oder auf Stress reagieren.

Wenn dieser feine biochemische Takt aus dem Rhythmus gerät, kann das fatale Folgen haben. Besonders für Organe mit einem hohen Energieaufkommen, wie das Gehirn, die Muskeln oder das Herz, sind funktionierende Mitochondrien essentiell. Menschen mit mitochondrialen Krankheiten können deshalb unter Symptomen wie Muskelschwäche, Bewegungsstörungen, Herzproblemen oder neurologischen Auffälligkeiten leiden.

Mitochondriale Krankheiten – Die Symptome, die Fehlfunktionen in Mitochondrien verursachen, können vielfältig sein. Daher ist die Diagnose schwierig. Sie können unter anderem das Gehirn, die Muskeln, die Nieren, das Herz, die Augen und die Ohren betreffen. In den meisten Fällen betreffen mitochondriale Störungen mehrere Zellen, Gewebe oder Organe. 

Mit einem Lebenszeitrisiko von circa eins zu 1.500 gehören mitochondriale Erkrankungen in ihrer Gesamtheit zu den häufigsten erblichen Erkrankungen. Aufgrund der unterschiedlichen Auswirkungen auf den Körper und der vielfältigen Symptome werden sie jedoch häufig nicht korrekt diagnostiziert. Weltweit sind rund zwei- bis dreihundert Familien von mitochondrialen Krankheiten betroffen. Doch die Diagnose ist schwierig und man sieht den Menschen die Krankheit eben nicht an – auch der amerikanische Gesundheitsminister kann das nicht. 

»Die Menschen wissen oftmals gar nicht, dass sie betroffen sind«, sagt Frezza. »Sie gehen zum Hautarzt, weil sie einen juckenden Ausschlag haben, dann gibt es vielleicht noch einen Fall von Nierenkrebs in der Familie. Es bedarf mehrerer Fachärzte, um herauszufinden, dass die wahre Ursache in den Mitochondrien schlummert.« Viele Patient*innen kommen gar nicht so weit.

In letzter Zeit haben sich jedoch viele Diskussionsforen zu dem Thema vor allem in den sozialen Medien gegründet. Sie steigern die Wahrnehmung und den Austausch unter Betroffenen. Das kann helfen, das Bewusstsein für diese Seltene Erkrankung in der Forschung und der Gesundheitsversorgung zu steigern, damit Patient*innen schneller die korrekte Diagnose bekommen.

Disharmonie im Stoffwechselkonzert

Für Frezza ist der zelluläre Stoffwechsel der Schlüssel zum Verständnis von mitochondrialen Erkrankungen, aber auch von Krebs und Alterung. Im Zentrum seiner Arbeit steht die Frage, wie bestimmte Stoffwechselprodukte, sogenannte Onkometabolite, die Genregulation, Zellkommunikation und letztlich die Entstehung von Krankheiten steuern. Denn nicht nur mutierte Gene verursachen Krebs, sondern auch die Anhäufung von Metaboliten – Stoffwechselprodukten, die wie kleine Saboteure im Zellinneren agieren und somit den Phänotyp, also das Erscheinungsbild, und das Verhalten der Zelle verändern können.

Frezza und sein Team gehören zu den Ersten, die eine Fehlregulation des Stoffwechsels mit Krebs in Verbindung brachten. Sie wiesen im Fumarat- Hydratase(FH)-defizienten Nierenzellkarzinom die Anhäufung des Stoffwechselprodukts Fumarat nach, was die Krebsentstehung zur Folge hat.

Fumarat-Hydratase(FH)-defizientes Nierenzellkarzinom – Diese Krebart ist ein seltener, aggressiver Nierenkrebs-Subtyp mit hohen Metastasenraten. Der Krebs wird durch den Funktionsverlust des FH-Enzyms verursacht, dem eine Mutation zugrunde liegt. Fumarat wird angehäuft und begünstigt das Tumorwachstum. Spezielle Therapieansätze sind nötig, da es sich vom Standard-Nierenzellkarzinom unterscheidet. 

Besonders dieses Stoffwechselprodukt hat es Frezza angetan. »Unsere Forschungsfrage basiert auf frühen Beobachtungen, dass Patienten, die Fumarat-Hydratase- Mutationen aufweisen und Fumarat ansammeln, für Tumoren prädisponiert sind. Daher haben wir versucht zu verstehen, wie der Verlust von Fumarat- Hydratase und die Ansammlung von Fumarat bei diesen Patienten Krebs verursachen können«, sagt Frezza. Je mehr sich die Forschenden mit dem Thema beschäftigen, desto mehr erkannten sie, dass ihre Erkenntnisse tatsächlich auf die Krankheit anwendbar ist.

»Das Netzwerk am CECAD mit viel translationaler Forschung ermöglicht es uns auf Patienten zuzugehen, um unsere Ergebnisse aus der Grundlagenforschung in der Praxis zu validieren«, so Frezza.

Tanz der Moleküle

Um diese Nachweise zu erbringen, muss die genaue Funktion der Onkometabolite in Zellen nachgewiesen werden. Das geschieht auf verschiedenen Ebenen. Zum einen können Forschende beobachten, welche neuen Moleküle entstehen oder wie viel Energie eine Zelle produziert. Zum anderen können sie messen, wie aktiv bestimmte Enzyme sind oder wie sich Zellen insgesamt verhalten. Welche Nährstoffe werden aufgenommen? Wachsen sie schneller? Oder wie reagieren sie auf Stress?