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| Forschung

Eine Allianz fürs Leben

Tiere und Pflanzen arbeiten auf überraschende Weise mit ihren Mikroben zusammen

Im Alltag merken wir wenig von ihnen, doch sie sind immer da: die unzähligen Bakterien und Pilze, die unseren Körper besiedeln. Forschende weltweit haben einen Begriff für den Metaorganismus, den Pflanzen und Tiere gemeinsam mit ihrem Mikrobiom bilden: Holobiont. Er eröffnet eine besondere Sichtweise auf Krankheit und Gesundheit – und was es bedeutet, ein Lebewesen zu sein.

Von Eva Schissler

Der durchschnittliche menschliche Körper besteht aus dreißig Billionen Zellen. Die Zahl der Mikroben, die den Körper innen und außen besiedeln, ist sogar noch etwas höher. Das Mikrobiom bezeichnet die Gemeinschaft aus Mikroorganismen, die im Darm, auf der Haut – eigentlich überall in und an unserem Körper – leben. Und das Thema ist en vogue. Eine gesunde Darmflora soll unser Immunsystem stärken, unsere Stimmung heben und sogar vor allerlei Krankheiten schützen, darunter Rheuma, Entzündungen oder Krebs. Doch die Beziehung ist komplex und hat Bedeutung weit über Wohlbefinden und Gesundheitsvorsorge hinaus.

Professor Dr. Filipe Cabreiro vom Institut für Genetik teilt den Enthusiasmus für unsere mikroskopischen Mitbewohner nur teilweise. Er sieht die Beziehung zwischen komplexen Organismen und ihrem Mikrobiom vielmehr als Faustischen Pakt an: Mikroben helfen uns, bestimmte Krankheitserreger abzuwehren. Dafür verkürzen sie unser Leben um mehrere Jahre. »Mäuse, die im Labor keimfrei gehalten werden, leben länger als ihre Artgenossen in freier Wildbahn«, sagt Cabreiro, der auch Forschungsgruppenleiter am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD und am Center for Molecular Medicine Cologne ist.

Als Biochemiker erforscht Filipe Cabreiro anhand von Modellorganismen wie dem Fadenwurm Caenerohabditis elegans und der Maus, wie sich dieses ›Geben und Nehmen‹ auch beim Menschen auswirken könnte. Etwa, wie das Mikrobiom die Wirkung verschiedener Medikamente beeinflusst. Sein Kollege Bart Thomma kam 2020 als Alexander von Humboldt- Professor aus den Niederlanden nach Köln. Gemeinsam mit Cabreiro organisiert er den Kurs ›Microbial Ecology‹ im Rahmen des Studiengangs ›Quantitative Biology‹. Nur befasst er sich nicht mit tierischen Modellorganismen, sondern mit Pflanzen. Am Institut für Pflanzenforschung und am Exzellenzcluster CEPLAS erforscht er Mechanismen, mit denen Krankheitserreger das Mikrobiom des Wurzelwerks angreifen, um sie zu schwächen und die Besiedlung zu erleichtern.

»Die Wurzeln funktionieren eigentlich wie ein Darm, nur auf links gedreht«, sagt der Biologe. Auch Pflanzen bilden ein enges Team mit den Mikroben, die direkt auf den Wurzeln oder im umliegenden Erdreich leben. Verschiedene Arbeitsgruppen erforschen am CEPLAS die Zusammensetzung und Funktion des Mikrobioms und die Rolle, die es für Gesundheit der Pflanzen spielt. Denn Antworten auf diese Fragen versprechen dazu beizutragen, Nutzpflanzen an die neuen Anforderungen des Klimawandels und einer wachsenden Weltbevölkerung anzupassen.

Pflanzen, die um Hilfe rufen

Der Begriff des Holobiont, zusammengesetzt aus den griechischen Worten hólos für ›ganz‹ und bíos für ›Leben‹, stammt aus der Evolutionsbiologie. Er wurde maßgeblich in den 1990er Jahren durch die amerikanischen Biologin Lynn Margulis geprägt und beschreibt eine lange Geschichte, in der sich sogar die Genome der Wirtsorganismen und ihrer Mikroben gemeinsam entwickelt haben. Ohne Mikrobiom wäre kein komplexes Lebewesen heute das, was es ist. 

Bei Pflanzen ist die Umgrenzung des Holobionten schwieriger als bei Menschen und anderen Tieren, da sie über ihre Wurzeln im Boden verankert sind: Wo fängt der Metaorganismus an, wo hört er auf? Bart Thomma definiert den pflanzlichen Holobionten als die Pflanze und ihre Mikroben sowie die sogenannte Rhizosphäre, also die Region um die Wurzeln, die unter dem Einfluss von Molekülen steht, die die Wurzeln ausscheiden: »Es gibt im Boden viele Mikroben, aber die mikrobielle Aktivität ist niedrig. Ganz nah an den Pflanzenwurzeln gibt es viel Aktivität. Das ist die Region, die die Pflanze direkt beeinflusst.«

Und die Pflanze schafft dabei Erstaunliches: Nicht nur kann sie Stoffwechselprodukte ausscheiden, die schädliche Mikroben fernhalten. Sollte ein Krankheitserreger die Abwehrkräfte des Mikrobioms doch überwunden haben, kann die Pflanze durch bestimmte Botenstoffe hilfreiche Mikroben aus dem umliegenden Erdreich zu sich rufen, um den Angreifer zu bekämpfen. ›Cry for help‹ nennen Pflanzenforscher*innen dieses Phänomen. Thomma und sein Team untersuchen eine Art Krieg der Moleküle, die vor allem der Welk-Pilz Verticillium dahliae mit Nutzpflanzen wie Tomaten oder Baumwolle führt. Der Pilz sondert bestimmte Proteine ab, um das Mikrobiom seines Wirts anzugreifen und so den Befall zu begünstigen. Die Pflanze wiederum bringt ihre eigenen Abwehrstoffe in Position – und nutzt dabei ihre Alliierten, die Mikroben. »Das Mikrobiom der Wirtspflanze anzugreifen und sogar den ›cry for help‹ zu unterminieren, gehört zu den wichtigsten Strategien von Schädlingen«, sagt Thomma.

Alte Medikamente, erstaunliche Nebenwirkungen

Bei Tieren umfasst das Mikrobiom hauptsächlich die Mikroben des Darms und der Haut. Was noch kaum erforscht ist: Die Darmflora kann beeinflussen, wie Medikamente wirken. Damit beschäftigt sich Filipe Cabreiro schon seit Jahren. Nach seinem Studium der angewandten Biochemie in seinem Heimatland Portugal und der Promotion in Paris ging Cabreiro für seine Doktorarbeit ans University College London. Dort begann 2008 seine langjährige Beziehung mit Metformin, einem Medikament zur Behandlung von Diabetes Typ II. Es wirkt in der Leber, indem es dafür sorgt, dass das Körpergewebe mehr Glykose aufnimmt und somit der Blutzucker sinkt.

Metformin wurde bereits 1957 zugelassen, als klinische Studien noch nicht so ausführlich waren. Manche Nebenwirkungen und andere potenzielle Anwendungen überraschen Forschende bis heute. So erwies sich das Medikament auch bei kardiovaskulären Leiden als wirksam und es gibt Anzeichen, dass es die Neurodegeneration hemmen und somit den Alterungsprozess verlangsamen könnte. Aufgrund seiner über Jahrzehnte bewährten Wirkung gehört es zu den Antidiabetika der ersten Wahl und steht auf der WHO-Liste der unentbehrlichen Arzneimittel. Dennoch sagt Cabreiro: »Heute wäre eine Zulassung nicht mehr möglich, denn Metformin hat viel zu viele Interaktionen.«

Klar belegt ist, dass Metformin die Darmflora beeinflusst: Es verändert seine Zusammensetzung und führt zu einem Wachstum von Escherichia coli, oder E. coli – einer Gruppe von Bakterien mit schlechtem Ruf, da einige von ihnen Infektionen verursachen. Neben der Blüte von E. coli verändert Metformin auch die Funktion der Bakterien und führt dazu, dass sie Stoffwechselprodukte produzieren, die die Physiologie des Wirtsorganismus verändern. Einige dieser sogenannten Metaboliten, wie beispielsweise Agmatin, können den Fettstoffwechsel und die Lebensdauer des Wirts sowohl bei Fadenwürmen als auch bei Fliegen regulieren. 
 

Auch bei Chemotherapien gegen Krebs, die oft in den 1960er und 1970er Jahren entwickelt wurden, ist die Wirkung auf und durch das Mikrobiom Cabreiro zufolge noch kaum bekannt. »Manche Wirkstoffe werden erst durch bestimmte Bakterien im Darm aktiviert. Die individuelle Zusammensetzung des Mikrobioms könnte also unter anderem erklären, warum diese Medikamente bei verschiedenen Menschen unterschiedlich effektiv sind«, sagt der Forscher. 

Sogar der Krebs selbst hat sein eigenes Mikrobiom, und auch dessen Zusammensetzung könnte entscheidend für die passende Therapie sein: Manche Mikroben hemmen den Wirkstoff, andere verstärken ihn. Besonders beim Darmkrebs lohne es sich deshalb vor der Therapieauswahl zu untersuchen, welche Mikroben vorhanden sind.

Kolleg*innen des Biochemikers in Heidelberg haben kürzlich sogar eine Entdeckung über die Wirkweise von antidepressiven und antipsychotischen Medikamenten gemacht. Bei der Einnahme des Antidepressivums Duloxetin komme es im Darm zu einer Verwechselung: Bestimmte Bakterien nehmen den Wirkstoff auf, weil er Molekülen ähnelt, die sie für ihren Stoffwechsel nutzen können. Einerseits ist er dann für den Wirt nicht mehr verfügbar. Die Stoffe, die die Bakterien daraufhin produzieren, verändern andererseits die gesamte Struktur des Mikrobioms. Cabreiro: »Das ist der Grund, warum Medikamente wie das Neuroleptikum Risperidon mit Gewichtszunahme in Verbindung stehen. Wir haben lange nicht verstanden, dass es sich um eine Wechselwirkung mit dem Mikrobiom handelt.«

Mikroben nicht unterschätzen

Bart Thomma sieht in der Beeinflussung des Mikrobioms einen wichtigen Hebel, um dürre- und krankheitsresistente Pflanzen zu züchten. Neben genetischer Veränderung wären in Zukunft Mikrobenpräparate denkbar, die gegen bestimmte Krankheitserreger wirken oder Nährstoffmangel und Stress von Pflanzen ausgleichen. »Wir verstehen mehr und mehr, wie sich das Mikrobiom bei Stress oder Krankheit ändert; wie sich Metabolismus und Mikrobiom gegenseitig beeinflussen «, sagt der Biologe.

In der langen gemeinsamen Geschichte der Lebewesen sieht Thomma aber noch einen Bereich, der bislang kaum im Rampenlicht stand: Die Interaktion der Mikroorganismen untereinander ist möglicherweise noch viel wichtiger als die Interaktionen der einzelnen Mikroben mit dem Wirt. Denn in der Evolutionsgeschichte haben Bakterien, Pilze, Algen und Protozoen schon viel länger miteinander gelebt, nützliche Allianzen geschmiedet und gemeinsame Überlebensstrategien entwickelt. Die Zusammenarbeit mit den Pflanzen und Tieren ist, evolutionär gesehen, ein Wimpernschlag. Thomma: »Wir sind als Organismen zwar größer und komplexer, aber die Mikroben sind viel mehr und viel älter.«

Wenn er über die lange gemeinsame Evolution der Holobionten nachdenkt, die Tiere und ihren Mikroben bilden, überwiegen für Filipe Cabreiro eindeutig die Vorteile: »Ohne die Enzyme, die bestimmte Mikroorganismen produzieren, wären Pflanzen für uns unverdaulich. Die meisten Tiere – und uns Menschen – würde es gar nicht geben.« Die Paar Jahre Lebenszeit, die sie uns kosten, scheinen somit ein akzeptabler Preis zu sein. 


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