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Medizin

Das Gehirn fit halten

Neue Medikamente: Steht die Alzheimerforschung an einem Wendepunkt?

Steht die Alzheimerforschung an einem Wendepunkt? Zwei neue Medikamente wecken diese Hoffnung. Doch es bleiben viele Fragezeichen rund um die Volkskrankheit. So ist die Rolle der Gene noch nicht vollständig geklärt. Sicher aber ist bereits jetzt: Der individuelle Lebensstil hat einen großen Einfluss auf Entstehung und Genese der Krankheit.

Von Anke Henrich

Sie haben Alzheimer – eine Diagnose wie ein Fallbeil. Erkrankte verlieren ihr Gedächtnis, ihre Orientierung und schlussendlich ihre Selbstständigkeit. Aber Professor Dr. Frank Jessen, Direktor der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie an der Uniklinik Köln, hat auch eine gute Nachricht. Weil der Lebensstil als wichtiger Faktor bei dieser Erkrankung gilt, könne jeder sein individuelles Risiko senken. Und es gibt neue Behandlungsmöglichkeiten.

Alzheimer ist eine Volkskrankheit: An jedem Tag erhalten rund 900 Menschen in Deutschland diese Diagnose. Aufs Jahr gerechnet sind das 400.000 Neuerkrankte. Besonders häufig betroffen sind Frauen. Sie erkranken fast doppelt so oft wie Männer – wahrscheinlich bedingt durch ein Zusammenspiel hormoneller, genetischer und sozioökonomischer Faktoren.

Alzheimer bringt nicht nur Leid über Patient*innen und Angehörige. Demenz, die Gesamtheit verschiedener neurodegenerativer Gehirnstörungen, zu denen auch Alzheimer gehört, trifft auch die Volkswirtschaft. Erst recht in einer alternden Gesellschaft. Laut der Deutschen Alzheimer Gesellschaft leben unter uns knapp 1,9 Millionen Menschen mit Demenz, mehr als die Hälfte verursacht durch Alzheimer. Ohne medizinischen Durchbruch werden es bis 2050 geschätzt 2,3 bis 2,7 Millionen Erkrankte sein.

Therapie und Pflege nur eines Patienten im fortgeschrittenen Krankheitsstadium kosten jährlich bis zu 45.000 Euro. Nur einen kleinen Teil davon übernehmen Kranken- oder Pflegekassen. Der Großteil, die sogenannten indirekten Kosten, schultern die pflegenden Angehörigen. Es addiert sich ihre Pflegearbeit und ihr sogenannter Produktivitätsverlust, weil sie zugleich meist ihre Erwerbstätigkeit reduzieren müssen. Ausgaben für Menschen mit Demenz steigen überproportional im Verhältnis zu anderen Krankheiten. Sie umfassen laut Deutschem Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen aktuell rund 36 Prozent der gesamten Sozialkosten für die über 65-Jährigen. Doch es sind nicht nur ältere Menschen betroffen. Schon jetzt leben in Deutschland auch mehr als 100.000 Erkrankte, die unter 65 Jahre alt sind.

Was läuft falsch im Kopf?

»Wissenschaftlich erwiesen ist, dass genetische, biochemische und Umweltfaktoren bei Alzheimer zusammenwirken «, sagt Frank Jessen. Der Mediziner und Forschungsgruppenleiter am Exzellenzcluster für Alternsforschung CECAD erforscht seit fast dreißig Jahren die frühesten Alzheimer-Symptome. Am Deutschen Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und in internationalen Forschungskonsortien hat er zudem große Studien koordiniert und die deutsche S3-Leitlinie Demenzen federführend verfasst.

Sicher ist, dass zwischen den Nervenzellen kleine Proteinstücke (Amyloid-β) verklumpen und die Signalübertragung stören. Innerhalb der Nervenzellen können sich Tau-Fibrillen bilden, die das Stützsystem der Zelle zerstören. Entzündungsprozesse und Durchblutungsstörungen im Gehirn können ebenso wie Probleme im Stoffwechsel der Nervenzellen zu den gefährlichen Ablagerungen führen. Deshalb gelten Bluthochdruck, Diabetes, hohes Cholesterin und Adipositas als Risikofaktoren. Nach dem 80. Lebensjahr treffen zudem zwei Entwicklungen zusammen: Schädliche Proteinablagerungen häufen sich und die Reparaturmechanismen nehmen ab. Starker Alkoholkonsum und sozialer Rückzug erhöhen das Risiko weiter. Raucher sind häufiger betroffen. Weitere Faktoren sind Kopfverletzungen, unbehandelte Seh- und Hörstörungen und Depressionen. Schützend wirken geistige und körperliche Aktivität.

Die Alzheimerkrankheit kann sowohl durch seltene vererbte Mutationen als auch durch häufigere komplexe Risikofaktoren entstehen. Weniger als drei Prozent aller Fälle gelten als familiär, zeigen also ein klares Vererbungsmuster über mehrere Generationen und treten typischerweise in einem früheren Alter von etwa 50 bis 60 Jahren auf. Diese familiären Fälle werden durch sogenannte autosomal-dominante Mutationen in einem von drei identifizierten Genen verursacht, wobei eine einzelne Mutation ausreicht, um die Krankheit auszulösen.

Im Gegensatz dazu sind die überwiegende Mehrheit der Alzheimerfälle sporadisch – sie treten ohne ausgeprägte familiäre Vorgeschichte auf. Bei diesen Fällen verursachen genetische Faktoren die Krankheit nicht direkt, sondern erhöhen lediglich die Anfälligkeit eines Individuums. Der gesamte genetische Beitrag zur sporadischen Alzheimerkrankheit wird auf etwa 55 Prozent geschätzt, was darauf hinweist, dass das Erkrankungsrisiko durch ein komplexes Zusammenspiel mehrerer Gene sowie durch Lebensstil und Umweltfaktoren geprägt wird. Unter den bekannten genetischen Einflüssen hat das Apolipoprotein-E-, oder ApoE-Gen den stärksten Effekt.

ApoE – Dieses Gen ist an dem Fettstoffwechsel und der kardiovaskulären Gesundheit beteiligt. Eine seiner Varianten, das epsilon4, wurde mit einem etwa drei- bis vierfach erhöhten Risiko für die Entwicklung von Alzheimer in Verbindung gebracht. Das bedeutet, dass das Tragen der ApoE-epsilon4- Variante nicht garantiert, dass eine Person die Krankheit entwickelt, das Risiko jedoch deutlich erhöht, insbesondere in Kombination mit anderen Risikofaktoren.

Professor Dr. Alfredo Ramírez treibt mit seinem Team die internationale genetische Alzheimerforschung voran. Er leitet die Sektion für Neurogenetik der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psycho-therapie an der Uniklinik Köln und ist ebenfalls CECADForschungsgruppenleiter. Sein besonderes Interesse: Anhand riesiger genetischer Datenbanken herauszufinden, wie sich genetische Risiken auch international verteilen. Denn es gibt beträchtliche Unterschiede in den Krankheitsstatistiken einzelner Länder, die auch genetisch bedingt sind.

Ramírez erklärt: »Genetik spielt eine ganz wichtige Rolle bei Alzheimer, mehr als etwa bei Parkinson. Manche Patienten leiden neben den nachlassenden kognitiven Fähigkeiten auch unter Bewegungsstörungen, andere unter Depressionen. Diese Unterschiede werden in großen Teilen durch genetische Varianten verursacht.« Hinzu kommt: Rund ein Drittel aller Patientinnen und Patienten hat Alzheimerkrankte in der engeren Verwandtschaft.

Ursachen bekämpfen

Ist Alzheimer einmal ausgebrochen, ist die Krankheit noch nicht heilbar. Doch schon ein verzögerter Verlauf wäre ein Gewinn – an Lebensqualität. Große Erwartungen liegen deshalb auf zwei neuen Medikamenten. Seit September ist das Medikament Leqembi (Wirkstoff: Lecanemab) in Deutschland erhältlich. Es zielt auf die Behandlung Erkrankter mit leichten kognitiven Beeinträchtigungen im Frühstadium. Das Medikament Kisunla (Wirkstoff: Donanemab) zielt ebenfalls auf diese Phase. Die Verfügbarkeit in Deutschland wird für November 2025 erwartet. 

Beide Medikamente wirken auf das abgelagerte Amyloid im Gehirn. In höherem Alter nimmt dessen Konzentration zu. Bei Alzheimerpatient*innen verklumpt das Eiweiß, statt wie bei gesunden Personen abgebaut zu werden. Lecanemab attackiert es, bevor es die Plaques bildet, Donanemab bekämpft bereits bestehende Plaques. »Beide Wirkstoffe sind tatsächlich ein Durchbruch«, sagt Frank Jessen, »denn bisherige Medikamente bekämpfen die Symptome, nicht aber die Ursachen.« Allerdings müssen sich beide Wirkstoffe noch in der breiten Anwendung bewähren.

Um der Krankheit so früh wie möglich Paroli zu bieten, forschen global vernetzte Teams an weiteren Optionen. So zeigten Forschende aus der Genetik und Neurologie der Universität Harvard kürzlich, dass ein Mangel des Spurenelements Lithium zumindest bei Mäusen die Alzheimer-typischen Veränderungen im Gehirn beschleunigen kann. Das fehlende Lithium lässt Nervenzellen schneller altern und macht sie damit anfälliger für Schädigungen. Frank Jessen empfiehlt dennoch keine vorsorgliche Einnahme des Wirkstoffs: »Bei der Behandlung von Alzheimer zeigt Lithium keinen nachweislichen Ef-fekt. Ob und in welcher Dosis es präventiv wirksam sein kann, müssten Langzeitstudien erst noch belegen. Dabei sollten wir die Nebenwirkungen hoher Dosen von Lithium nicht außer Acht lassen.«

Medikamente gegen Diabetes könnten sich jedoch als hilfreich bei der Vorbeugung herausstellen, da sie Entzündungen im Gehirn reduzieren können. Auch eine gute Mundhygiene ist wichtig, denn eine chronische Entzündung wie Parodontitis ist ebenfalls ein möglicher Risikofaktor für Demenz.

Der eigene Hebel

Die gute Nachricht also: Vieles haben wir selbst in der Hand. Frank Jessen erforscht daher auch, wie genau der persönliche Lebensstil das individuelle Risiko beeinflusst. Die Statistik beweist, wie erfolgreich Prävention ist. »Obwohl die Zahlen der Alzheimerpatienten rein durch die wachsende Gruppe älterer Menschen steigen, erkranken heute anteilig trotzdem weniger Personen als noch vor dreißig Jahren«, so der Psychiater. Der Grund: Die Menschen achten besser auf sich. »Gesunde Ernährung, Bewegung, gutes Sehen und Hören, soziale Interaktion und Freude an kognitiver Herausforderung sind die beste Vorbeugung«, erklärt Jessen. »Man kann sein Demenzrisiko beeinflussen. «

Schlechtes Hören ist ein gutes Beispiel für falsch verstandene »Alterszipperlein«. Hörverlust führt nicht nur zu weniger kognitiven Reizen im Gehirn. Menschen, die schlecht hören, meiden häufig soziale Kontakte, was die Reize noch weiter reduziert. Dabei sind gerade sie das Training fürs Gehirn. Frank Jessen: »Das Problem nachlassender Sehkraft lösen wir selbstverständlich mit einer Brille. Aber schleichenden Hörverlust tolerieren die Menschen viel zu lang.« Der beginne übrigens manchmal schon im mittleren Alter.

Apropos mittleres Alter. »Wer nur gelegentlich etwas vergisst, altert altersgerecht «, beruhigt Jessen. »Aber wer über mehrere Monate konsistente Gedächtnisverschlechterung bei sich feststellt, sollte sich testen lassen.« Denn im frühen Stadium sind die Interventionsmöglichkeiten am größten. Das Zeitfenster ist eng, bevor das Gehirn irreparabel geschädigt wird. Angehörige oder Freunde können helfen, Menschen, die sich nicht untersuchen lassen möchten, frühzeitig zum Hausarzt zu lotsen, und sind deshalb eine große Hilfe. Denn die Unfähigkeit, die Krankheit selbst wahrzunehmen, ist leider manchmal ein Teil der Krankheit. Das Zentrum für Gedächtnisstörungen, das die Neurologie und Psychiatrie der Uniklinik gemeinsam betreiben, bietet eine Frühdiagnose und Behandlung an.

Die nächste Generation Medikamente

Die Alzheimerforschung wäre weiter, stünde ihr mehr Geld zur Verfügung. Darin sind sich Ramírez und Jessen einig. Doch woran scheitert es? »Alzheimer wird oft nicht als Gehirnkrankheit, sondern vor allem als ein Thema der Pflege gesehen«, bringt es Frank Jessen auf den Punkt. Auch Alfredo Ramírez fordert mehr Förderung: »Es ist wichtig, dass die Verantwortlichen erkennen: Es muss sehr viel mehr Geld in die Forschung fließen, damit wir bei der Demenz so weit kommen wie bei Krebs.« Beispielsweise müsse in Projekte investiert werden, die enorm große Datensätze generieren. In ihrer Auswertung schlummert wissenschaftlicher Erkenntnisgewinn. »Das ist doppelt wichtig, weil es auch Gene gibt, die offensichtlich vor Alzheimer schützen«, ergänzt Ramírez. »Das könnte bei der Entwicklung neuer Therapien helfen.«

Die Kölner Alzheimer-Expert*innen forschen weiterhin an neuen Wegen zur Prophylaxe, Früherkennung und Verzögerung des Krankheitsverlaufs. Das Team um Alfredo Ramírez hat ein Ziel: »Wir müssen besser verstehen, welche Gene betroffen sind und wie sie miteinander korrelieren.« Vieles passiere aber auch durch Zufall. Ramírez erweckt daher keine falsche Hoffnung auf ein Wundermedikament, das allen hilft. »Manche Alzheimerpatienten müssen starke Nebenwirkungen in Kauf nehmen oder können schlimmstenfalls bestimmte Medikamente gar nicht bekommen. Deshalb müssen wir auch durch genetische Forschung eine zweite oder dritte Generation von nebenwirkungsärmeren Medikamenten entwickeln.« Ein Durchbruch wäre es, Alzheimer frühzeitig anhand von Biomarkern feststellen zu können. Dann würden viele Menschen eine fortgeschrittene Demenzstufe gar nicht mehr erreichen, so der Forscher.

Sicher ist: In zehn bis dreißig Jahren werden sich die Therapieformen ausdifferenzieren und individueller werden. Personalisierte Medizin könnte maßgeschneiderte Therapien auf der Grundlage von individueller Genetik und biomolekularem Profil ermöglichen. Dieser Ansatz ist umso wichtiger, weil er die Geschlechterunterschiede beim Ausbruch und Verlauf der Krankheit berücksichtigen kann. Hinzu kommt Künstliche Intelligenz. Veränderungen in Sprache und Bewegung werden sich leichter analysieren lassen, auch die mühsame Entwicklung von Medikamenten dürfte sich beschleunigen. »KI wird eine entscheidende Rolle dabei spielen, auf neue Forschungsansätze zu kommen«, sagt Alfredo Ramírez. »In Zukunft lassen sich mit Genetik und Biomarkern vielleicht Algorithmen entwickeln, mit denen Menschen mit Alzheimerrisiko sehr frühzeitig identifiziert werden können. «

Was wäre denn schon jetzt eine durchschlagende Wende im Kampf gegen Alzheimer? Da lacht Frank Jessen und sagt: »Ein Renteneintrittsalter von 70 Jahren! Je länger unser Gehirn gefordert wird, desto besser ist es vor Demenz geschützt.«

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